中药精制分(fēn)离技术逐渐走向耦合

随着中药现代化进程的不断深入，传统的分(fēn)离方法面临挑战：以中药药效物(wù)质精制為(wèi)目标的分(fēn)离體(tǐ)系，原料液浓度低，组分(fēn)复杂，回收率要求较高，但现有(yǒu)的化工分(fēn)离技术如蒸馏、萃取、结晶、吸附和离子交换等，是以浓度差為(wèi)传质推动力实现待分(fēn)离组分(fēn)由高浓度向低浓度扩散的，往往难以满足上述分(fēn)离體(tǐ)系的要求。   

从现代分(fēn)离技术的研究发展趋势来看，针对上述问题，除了研究适用(yòng)于中药药效物(wù)质分(fēn)离的新(xīn)技术外，利用(yòng)已有(yǒu)的和新(xīn)开发的分(fēn)离技术进行有(yǒu)效组合，或者把两种以上的分(fēn)离技术合成為(wèi)一种更有(yǒu)效的分(fēn)离技术，即多(duō)种技术的耦合，有(yǒu)可(kě)能(néng)达到提高产品选择性和收率，实现过程优化的目的。耦合技术因此成為(wèi)中药制药工程中一个崭新(xīn)的研究领域。   

■膜耦合技术   

膜耦合技术就是将膜分(fēn)离技术与其他(tā)分(fēn)离方法或反应过程有(yǒu)机地结合在一起，充分(fēn)发挥各个操作单元的特点。目前研究及应用(yòng)的膜耦合过程形式主要有(yǒu)膜反应器、膜蒸馏技术、渗透蒸发技术及亲和膜技术等。   

具體(tǐ)来说，膜耦合技术可(kě)以分(fēn)為(wèi)两类:一类是膜分(fēn)离与反应的耦合，其目的是部分(fēn)或全部地移出反应产物(wù)，提高反应选择性和平衡转化率，或移去对反应有(yǒu)毒性作用(yòng)的组分(fēn)，保持较高的反应速度；另一类是膜分(fēn)离过程与其他(tā)分(fēn)离方法的耦合，可(kě)提高目的产物(wù)的分(fēn)离选择性系数并简化工艺流程。而膜分(fēn)离与反应的耦合又(yòu)可(kě)以分(fēn)為(wèi)两种情况：一是膜只具有(yǒu)分(fēn)离功能(néng)，包括分(fēn)离膜反应器和膜作為(wèi)独立的分(fēn)离单元与反应祸联两种形式；二是膜作為(wèi)反应器壁同时具有(yǒu)催化与分(fēn)离的功能(néng)，称為(wèi)催化膜反应器。   

江苏省天然药物(wù)研究与创制实验室承担的课题“膜反应器精制地龙活性组分(fēn)群及其药理(lǐ)性质的研究”就属于后者。该研究将地龙生物(wù)活性部位的酶解与具有(yǒu)不同相对分(fēn)子质量區(qū)段的多(duō)个组分(fēn)群的分(fēn)离两个过程集中在膜反应器一步进行。研究表明该膜反应器技术应用(yòng)于动物(wù)类中药材活性成分(fēn)的精制分(fēn)离前景光明。   

膜分(fēn)离与反应耦合可(kě)使反应产物(wù)不断在線(xiàn)移出，消除平衡对转化率的限制，从而大限度地提高反应转化率；提高反应选择性，可(kě)省去全部或部分(fēn)产物(wù)分(fēn)离和未反应物(wù)的循环过程，从而简化工艺流程。   

此外，近年来，膜分(fēn)离与其他(tā)分(fēn)离方法的耦合的研究也取得了积极进展，如膜萃取技术、膜蒸馏技术、亲和膜技术等。   

■超临界流體(tǐ)耦合技术   

超临界流體(tǐ)技术的发展，有(yǒu)力地促进了中药生产过程中的分(fēn)离纯化、材料制备、化學(xué)反应等领域的技术进步。值得关注的是，单独应用(yòng)超临界流體(tǐ)技术，会出现一些难以克服的缺点，而将超临界流體(tǐ)技术与某些化工过程相耦合，可(kě)形成一些先进、高效、的复合过程。   

超临界流體(tǐ)技术与膜分(fēn)离技术耦合：近年来，有(yǒu)人采用(yòng)國(guó)产超临界CO2萃取装置与平板超滤器联合处理(lǐ)质量分(fēn)数為(wèi)10%～14%的银杏黄酮粗品，结果得到黄酮质量分(fēn)数大于30%，内酯為(wèi)6%～8%的产品。经高效液相色谱仪、原子吸收仪及微生物(wù)检验等测试，产品中的烷基酚、重金属、农药残留、细菌等指标均能(néng)达到國(guó)际质量标准。   

另外，超临界流體(tǐ)技术与纳滤耦合的实践也获得了成功。纳滤是一种压力驱动的膜分(fēn)离过程，它可(kě)以在压力变化不大、恒温和不改变分(fēn)离物(wù)的热力學(xué)相态的情况下达到理(lǐ)想的分(fēn)离效果。将超临界萃取与纳滤结合，可(kě)以首先选择合适条件增大萃取能(néng)力，然后选择合适的纳滤膜，选择性地透过需要的萃取组分(fēn)，从而使分(fēn)离效率得到提高。   

如用(yòng)超临界CO2萃取鱼油，萃取物(wù)中主要成分(fēn)為(wèi)三酸甘油酯，而三酸甘油酯中有(yǒu)价值的是長(cháng)链ω-3多(duō)不饱和脂肪酸，特别是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。采用(yòng)纳滤，可(kě)将三酸甘油酯中的長(cháng)链不饱和脂肪酸和短链脂肪酸相分(fēn)离。采用(yòng)此种耦合技术也可(kě)对萝卜籽、胡萝卜油中的R-胡萝卜素进行提纯，都能(néng)得到纯化的产物(wù)。   

超临界流體(tǐ)萃取结晶耦合技术：该技术可(kě)改变超临界流體(tǐ)萃取多(duō)元混合系中物(wù)质成分(fēn)在有(yǒu)机溶剂与超临界流體(tǐ)中的溶解特性，使溶质结晶析出；同时还可(kě)利用(yòng)结晶器表面对不同物(wù)质的吸附、阻滞、积聚性能(néng)差异，使析出的溶质成分(fēn)形成类似于层析效果的有(yǒu)序梯度结晶分(fēn)布，从而实现一次性多(duō)种物(wù)质的有(yǒu)效分(fēn)离，获得高纯度产品。   

当这一耦合系统工作时，结晶釜和分(fēn)离釜均处于各自的温度和压力条件下，控制结晶时间；超临界流體(tǐ)和多(duō)元液相混合物(wù)料在结晶釜内完成萃取、吸附、结晶、蒸馏(干燥)，在结晶器作用(yòng)下，使多(duō)元體(tǐ)系中单一或复合成分(fēn)实现一步结晶分(fēn)离或梯度结晶分(fēn)离；待系统降温、卸压后，即可(kě)自结晶器上收集产品。   

我國(guó)有(yǒu)研究人员采用(yòng)系统观察法考察了超临界CO2萃取结晶分(fēn)离对穿心莲内酯晶體(tǐ)形态、纯度、结晶量的影响，发现随压力的升高其晶體(tǐ)形态变细、变短，纯度提高，结晶量增加，从而认為(wèi)该耦合技术為(wèi)开发高纯度中药活性成分(fēn)提供了一条捷径。   

此外，由于中草(cǎo)药成分(fēn)复杂，同一味药中的各化學(xué)成分(fēn)的极性、沸点、相对分(fēn)子质量、溶解度等特性各有(yǒu)不同，因而对于不同的目标产品需要采取多(duō)种提取分(fēn)离手段，超临界流體(tǐ)技术与多(duō)种分(fēn)离手段的耦合也应运而生。如超临界流體(tǐ)技术耦合分(fēn)子蒸馏可(kě)使姜辣素收率明显提高，超临界流體(tǐ)技术耦合离子对试剂可(kě)使麻黄碱提取率显著提高，超临界流體(tǐ)技术耦合重结晶可(kě)大大降低青篙素成本等。   

■结晶耦合技术   

以固液平衡為(wèi)原理(lǐ)的结晶分(fēn)离技术近年因与相关分(fēn)离技术耦合，成為(wèi)中药成分(fēn)精制分(fēn)离工艺中的一支新(xīn)军。   

减压精馏-熔融结晶耦合技术：精馏是分(fēn)离有(yǒu)机混合物(wù)常用(yòng)的方法之一，但当相对挥发度很(hěn)小(xiǎo)时，精馏过程需要的理(lǐ)论塔板数会急剧增加。熔融结晶作為(wèi)近年广受國(guó)际关注的新(xīn)兴技术，具有(yǒu)较高的分(fēn)离因子，但其收率、传质速度及相的可(kě)分(fēn)性往往受到限制。将上述两种方法有(yǒu)机地结合在一起，取長(cháng)补短，可(kě)用(yòng)来分(fēn)离易结晶、熔点差大、沸点接近的物(wù)质。   

人造麝香DDHI是一种高熔点、高沸点且易氧化的有(yǒu)机物(wù)，提纯此类物(wù)质时，一般须经过减压精馏及重结晶两道工序。这种方法的缺点是在减压精馏提纯时，产品因容易结晶而造成管路堵塞；需要溶剂回收装置，存在重结晶效率低，溶剂消耗大，成本高，易氧化等问题。我國(guó)有(yǒu)人采用(yòng)一體(tǐ)化结构的减压精馏-熔融结晶耦合装置进行DDHI的提纯，总收率可(kě)达60%以上，比原工艺提高13％，且可(kě)防止产品氧化，节省大量能(néng)源，由于无需溶剂，还减少了对环境的污染。   

鳌形包结-结晶耦合技术：鳌形包结-结晶耦合技术是建立在一种被称為(wèi)鳌形主體(tǐ)分(fēn)子的物(wù)质的基础之上的。该物(wù)质具有(yǒu)良好的包结性能(néng)，并可(kě)对某类成分(fēn)(客體(tǐ))进行选择性识别。如1,1,6,6-四苯基-2,4-己二炔-1,6-二醇(简称DD)的主體(tǐ)分(fēn)子，可(kě)与许多(duō)有(yǒu)机小(xiǎo)分(fēn)子如醇、醚、环氧化合物(wù)、醛、酮、酯、内酯等形成包结物(wù)晶體(tǐ)。   

由于中药挥发油中各化學(xué)组分(fēn)的分(fēn)子形状、大小(xiǎo)、官能(néng)团的数量和位置(键力性质)的不同，通过不同主體(tǐ)分(fēn)子对目标客體(tǐ)分(fēn)子的选择识别，可(kě)形成包结物(wù)并以结晶方式析出，达到从挥发油中选择性的分(fēn)离目标成分(fēn)的目的。   

我國(guó)學(xué)者采用(yòng)此项技术，以反式-1,2-二苯基一1,2-苊二醇為(wèi)鳌形主體(tǐ)分(fēn)子，选择性地识别蒿本挥发油中的肉豆A醚，并使之以包结物(wù)晶體(tǐ)形式析出，产物(wù)化學(xué)纯度接近100%，产率為(wèi)4.5%。表明此法分(fēn)离挥发油化學(xué)组分(fēn)具有(yǒu)选择性高、速度快、方法简便等优点。   

应该看到，虽然目前关于耦合技术的研究炽手可(kě)热，但大多(duō)数研究只停留在实验室阶段。将人们开发中遇到的共性问题综合、归纳，采用(yòng)复杂过程的分(fēn)解实验和数學(xué)模拟结合的研究方法，从流體(tǐ)力學(xué)、传递學(xué)、反应动力學(xué)、反应热力學(xué)及化學(xué)计量學(xué)等學(xué)科(kē)结合的角度，对耦合技术开展系统的基础研究，可(kě)以形成一个新(xīn)的研究领域。相信随着科(kē)學(xué)技术的发展，耦合技术必将在中药及其他(tā)生物(wù)制药工业中发挥重大作用(yòng)。